Duke NUKEM 3D bersetting dimasa depan yang tepatnya mengambil tempat di Los Angeles dimana jagoan kita yang bernama Duke Nukem, akan melawan berbagai jenis alien dengan beraneka senjata yang bisa didapatnya. Pemain akan melakukan perjalanan di gurun-gurun, meledakkan musuh, membekukan musuh dan membawa kehancuran bagi musuh.