Bionic Commando merupakan lanjutan dari game populer klasik CAPCOM dari tahun 1988 yang berjudul sama. Perubahan grafis terlihat jelas dan sangat jauh dibandingkan dengan seri sebelumnya, tentu saja karena jeda 20 tahun dari game pertamanya. Di sini anda tetap memainkan Nathan "Rad" Spencer yang memiliki tangan bionik. Nathan dikhianati oleh pemerintah yang dipercayainya hingga dia dijebloskan ke penjara dan dihukum mati, tetapi pada hari eksekusinya sang komandan malah meminta bantuannya atas serangan teroris Bio-Rain yang membom kotanya. Kota langsung hancur total karena ledakan tersebut. Dengan sangat terpaksa Rad menyetujui dengan syarat namanya dibersihkan dari kejahatan yang tidak pernah dilakukannya. Maka dimulailah petualangan Rad memberantas Teroris Bio-Rain dengan tangan bioniknya yang baru.