Civilization V adalah seri pertama yang kembali ke PC setelah sebelumnya Firaxis merilis Civilization Revolution di konsol dan handheld. Beberapa fans khawatir bahwa gaya yang ada di versi konsol yang kurang memenuhi harapan akan terbawa ke game-game Civ berikutnya. Namun, Firaxis berkomitmen untuk mempertahankan kualitas yang diharapkan oleh para fans. Firaxis ingin game ini lebih mudah dimengerti dan pemain dapat memahami kompleksitas yang ada dalam game ini.
Basic command dan notification telah disederhanakan. Icon-icon kecil akan muncul setiap turn untuk memberitahukan pemain mengenai even-even baru yang membutuhkan tindakan pemain, dan mengklik icon tersebut akan langsung menuju hal yang dimaksud. Advisor juga dihadirkan kembali untuk memberikan saran kepada pemain mengenai berbagai aspek dalam game, namun nada bicara mereka akan lebih serius dibandingkan game-game pendahulunya.
Salah satu perubahan terbesar adalah larangan one-unit-per-hex. Pada game-game Civ sebelumnya, pemain dapat membuat pasukan super dengan menumpuk semua unitnya dalam satu square. Strategi tersebut tidak berlaku di Civ V. Kini ketika pasukan musuh menyerang kota pemain, pemain harus mengirimkan pasukannya dan menghadapinya di luar kota. Kota-kota akan bertahan secara otomatis, dan akan mendapatkan keuntungan lebih berdasarkan riset dan teknologi defense yang dimilikinya, jadi pemain tidak perlu lagi menaruh unit di kota untuk pertahanan kota.
Karena dalam sebuah hex hanya terdapat satu unit, maka pertempuran akan lebih memerlukan taktik yang jitu, yang menyangkut penempatan unit dan rintangan alam. Seperti sebuah grup kecil yang kuat akan dapat menahan laju pasukan yang besar di sebuah celah sempit. Karena pasukan besar tersebut hanya dapat membawa satu unit setiap langkah, maka grup kecil tersebut dapat mengalahkan mereka meskipun kalah jumlah. Yaa, mirip-mirip dengan film 300 lah..
Pertempuran hanyalah sebuah komponen dasar, meskipun pemain menang dalam setiap pertempuran, ia tetap bisa kalah dalam game jika tidak mempunyai tujuan yang jelas. AI dalam game ini dibuat agar bertindak selogis mungkin. Tactical AI akan bertempur untuk memenangkan sebuah pertempuran. Operational AI akan memilih pertempuran dan menyiapkan pasukan. Strategic AI akan mengurus kekaisaran secara penuh, termasuk membangun dan memelihara kota. Yang paling tinggi adalah Grand Strategic AI, yang akan menentukan bagaimana cara untuk memenangkan game tersebut.
Masing-masing dari 18 pemimpin yang ada memiliki pribadi yang unik berdasarkan selera mereka. Selera menentukan tipe gameplay apa yang akan mereka lakukan, yang akan membuat pemain bisa mengira-ngira bagaimana cara mereka untuk meraih kemenangan. Elizabeth memiliki selera peperangan laut yang tinggi, jadi Inggris akan berupaya untuk menguasai lautan. Namun bukan berarti AI-nya mudah ditebak, selera hanya memberi gambaran tentang apa yang mungkin mereka akan lakukan.