Kisah dari Vanquish menggunakan setting di masa depan. Rusia dan Amerika sedang bersaing untuk memiliki sumber daya di dunia yang sangat cepat habis itu dan Amerika telah menciptakan sebuah stasiun luar angkasa untuk mendapatkan energi dari matahari. Pihak Rusia pun merebut dan menguasai stasiun luar angkasa tersebut. Setelah itu, mereka melepaskan seluruh energi solar tersebut ke arah bumi dan menghancurkan San Francisco. Tujuannya, memaksa agar Amerika Serikat mau menyerah tanpa persyaratan. Sebagai jawabannya, pihak Amerika pun menugaskan prajuritnya untuk mengambil kembali stasiun luar angkasa tersebut sebelum Rusia menghancurkan target mereka selanjutnya, New York.
Gamer akan berperan sebagai Sam, seorang agen pemerintah yang harus menghentikan ancaman tersebut sebelum semuanya terlambat. Selain dipersenjatai dengan baju khusus serta beragam senjata yang sangat banyak, Sam juga memiliki kemampuan bela diri yang cukup banyak yang bisa ia gunakan untuk mengalahkan musuhnya yang berupa robot itu.