Plot dalam Diablo III merupakan lanjutan kejadian duapuluh tahun setelah Diablo II. Meski Mephisto, Diablo, dan Baal telah dikalahkan, tapi WorldStone yang seharusnya melindungi Sanctuary beserta seluruh isinya telah hancur dan kini iblis kembali menguasai Tristram. Kamu akan memainkan salah satu tokoh pahlawan dari kelima karakter yang ada. Setelah itu, tingkatkan kemampuan karakter kamu dengan mendapatkan armor, ilmu, dan skill lebih kuat sembari menjelajahi alam Sanctuary yang kini makin luas dalam Diablo III. Dengan penambahan quest, random level generator, dan random encounter generator menjamin kamu pasti akan merasakan esensi berbeda tiap memainkan ulang game ini.