Game ini merupakan prekuel dari Destroy All Humans! Kali ini Crypto menjelajahi era 70-an dan menghancurkan lima buah lokasi permainan. Terdapat tiga puluh misi dan tiga buah mode hancur-hancuran. Selain itu disediakan tiga pilihan karakter seperti Crypto, BIG WILLY dan UFO untuk dipakai selama permainan.