Kisahnya berawal di tahun 2009, setelah perang dalam Splinter Cell : Double Agent. Sam Fisher kembali ke makam putri tersayangnya yang tewas karena kecelakaan mobil. Sam ditangkap dan diinterogasi oleh pihak Homeland Security di New Orleans, karena dianggap sebagai teroris. Sam akhirnya membela dirinya dan menceritakan semua kisah sejak Splinter Cell pertama, sejak awal mula ia masih bergabung dengan anggota marinir. Tapi sebagai prajurit yang melakukan tugasnya ia akhirnya mengakui bahwa ia memang membunuh pimpinannya kolonel Iirving Lambert dan menghapus semua barang bukti kemudian kabur. Hal ini ia lakukan karena sebenarnya Lambert telah menjebak Sam untuk menutupi semua aksi organisasi Third Echelon.