Sekarang adalah tahun 2062 dan umat manusia sudah berada di ambang kepunahan. Dengan sisa waktu hanya 6 tahun sampai sebuah bangunan kristal misterius Tiberium membuat bumi tidak bisa lagi ditinggali umat manusia, dua kubu yang awalnya saling bertentangan, Global Defense Initiative (GDI) dan Brotherhood of Nod, menemukan dirinya sedang berusaha untuk menghentikan Tiberium ini dari penghancuran umat manusia. Yang tidak pernah terpikirkan akhirnya menjadi kenyataan dan pemimpin dari Nod yang karismatik pun akhirnya pergi menuju markas utama GDI. Apa yang direncanakan oleh Kane untuk markas musuhnya itu?
Sebagai tambahan untuk dua campaign dalam pertempuran epik antara GDI dan Nod, yang bisa gamer selesaikan secara individual ataupun dengan kerjasama, Command & Conquer 4 juga memiliki mode multiplayer 5v5, memperkenalkan kerjasama tim dan menyajikan sebuah permainan real-time strategy (RTS) yang tidak pernah dirasakan sebelumnya dalam game-game Command & Conquer.