Alice: Madness Returns terjadi 10 tahun setelah kesimpulan dari permainan orisinil, dengan perjuangan Alice untuk pulih dari trauma emosional yang kehilangan seluruh keluarganya dalam kebakaran yang hebat. Setelah menghabiskan satu dekade dilembagakan dalam rumah sakit jiwa, akhirnya dia dibebaskan untuk perawatan dari seorang psikiater yang hanya mungkin bisa membantunya menaklukkan mimpi buruk serta halusinasi yang masih menghantuinya.