di setting secara brutal, pada tahun 1950-an, Amerika berhasil ditaklukkan dan dihancurkan oleh ras Chimeran, memaksa korban terakhir yang tersisa untuk mencari perlindungan dalam persembunyian.
Pemain akan mengambil peran Yusus Capellin, Sentinel terakhir dari program militer rahasia, saat ia keluar dari persembunyian untuk melakukan perjalanan melintasi tanah kehancuran dalam pertarungan heroik untuk bertahan hidum melawan Chimera tanpa ampun.
Selain single-player campaign yang epik, Resistance 3 akan dilakukan 2 pemain dengan fitur online.