Space Siege mengambil tempat di Armstrong, satu dari sedikit pesawat koloni yang tersisa. Kapal ini membawa sekelompok terakhir manusia yang selamat paska penyerangan di Bumi dari ras asing. Pemain bermain sebagai Seth Walker, seorang insinyur sibernatika yang tiba-tiba "terjebak" ke dalam misi menyelematkan manusia dari kepunahan.