Reign of Fire menceritakan tentang seorang pembantai naga muda dan mantan tentara laut yang bergabung mengkombinasikan kekuatan mereka untuk menghentikan pembantaian yang dilakukan oleh ras naga. Pemain dapat berperang sebagai peran seorang pembantai naga untuk menyelamatkan umat manusia ataupun seekor naga yang dalam misi untuk memusnahkan umat manusia.