No More Heroes menceritakan kisah Travis Touchdown, seorang penggemar anime yang hidup dalam kota fiksi Santa Destroy di California. Karena suatu hal, Travis bergabung ke dalam liga pembunuh, Travis harus membuktikan bahwa dirinya layak menjadi anggota liga. Dia harus mengalahkan sepuluh orang pembunuh lainnya dan menjadi pemimpin utama liga pembunuh.