No More Heroes 2: Desperate Struggle melanjutkan kisah dari pahlawan punk bernama Travis Touchdown, seorang pemuda otaku dari jepang dan juga seorang pemain pro gulat yang terobsesi untuk menjadi seorang pembunuh. Travis mendapati dirinya tyerjebak dalam dunia UAA (united Assasins Association) dan berusaha mati-matian untuk menjadi yang nomor satu sekali lagi.