Ber-setting di selatan Texas tahun 1882, Billy Candle baru saja menginjak usia 19 tahun dan ia harus berhadapan dengan pihak berwajib atas tuduhan pembunuhan ibu kandung serta ayah tirinya. Pendeta Ray McCall, saudara ayah tiri Billy dan seorang jago tembak berusaha memburu Billy. Call of Juarez merupakan permainan petualangan epik di dunia barat yang liar mengenai usaha sang jagoan utama untuk bertahan hidup dan melakukan pencarian harta karun legendaris.