Infamous 2 menggunakan setting Empire City, dimana baru saja terjadi sebuah ledakan besar di kota, yang merupakan tanda kelahiran dari sebuah iblis baru. Setelah sebelumnya nyaris gagal kabur dari entitas kegelapan yang dikenal dengna nama The Beast, Cole pun akhirnya kabur dari kota tersebut. Tapi pada saat meninggalkan kota tersebut, Cole menemukan bahwa The Beast telah menghancurkan Empire City dan sekarang sedang menuju ke daerah pantai dengan satu tujuan, yakni menghancurkan semua yang menghalanginya.
Dalam usahanya untuk menghentikan The Beast dari menghancurkan umat manusia, Cole pun pergi ke New Marais dalam usahanya mencari seorang ilmuwan yang dipercaya memegang kunci yang bisa digunakan untuk mengalahkan entitas tersebut. Seiring dengan terkuaknya misteri di balik The Beast, Cole harus mempelajari bagaimana cara mengendalikan dan menggunakan kekuatannya demi umat manusia.