Di lihat judulnya sudah bisa ditebak apa misi para alien dalam game ini, yup! Binasakan semua manusia, agak sadis, tapi justru inilah yang unik dari game seri ini. Game lain berusaha untuk menyelamatkan bumi dan isinya, Destroy All Humans! Path of Furon malah menawarkan sebaliknya. Game ini menawarkan 5 level yang luas, salah satu diantaranya area Metropolis, karena di sana terdapat casino ala Las Vegas.